2005年1月中旬，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的“國(guó)食藥監(jiān)注[2005]13號(hào)文件”對(duì)全面淘汰普通天然膠塞工作做出調(diào)整：注射用青霉素（鈉鹽、鉀鹽）及基礎(chǔ)輸液2005年6月30日之前為過渡期；其余大容量注射劑延緩至2005年12月31日完成替換工作。轉(zhuǎn)眼間，6月30日大限將至，丁基膠塞生產(chǎn)企業(yè)和制藥廠家須盡快解決相關(guān)問題，才能平穩(wěn)走過過渡期，發(fā)力新市場(chǎng)。

    理性分析新問題
 
    目前醫(yī)藥包裝領(lǐng)域使用的丁基橡膠以鹵化丁基橡膠為主，所以在我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)一般把鹵化丁基橡膠簡(jiǎn)稱為丁基橡膠。
 
    我國(guó)20世紀(jì)80年代末開始引進(jìn)丁基橡膠塞生產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)，經(jīng)過10多年的努力，丁基橡膠塞的產(chǎn)量、技術(shù)水平都有了較大的進(jìn)步。產(chǎn)品不僅被國(guó)內(nèi)大部分制藥企業(yè)接受，部分產(chǎn)品也已開始進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。但國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)使用丁基橡膠塞時(shí)間較短，經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)常出現(xiàn)的一些問題應(yīng)進(jìn)行理性分析：
 
    輸液產(chǎn)品澄明度合格率下降。有報(bào)告稱，采用不同膠塞生產(chǎn)廠的輸液用丁基橡膠塞，用于包裝不同品種輸液產(chǎn)品時(shí)，經(jīng)過加速試驗(yàn)，產(chǎn)品的澄明度合格率明顯下降。
 
    包裝輸液后為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況？可能是以下方面的原因造成的。
 
    進(jìn)行加速試驗(yàn)的膠塞產(chǎn)品，應(yīng)確認(rèn)其符合丁基橡膠塞的標(biāo)準(zhǔn)要求。因?yàn)槎』z塞標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)有澄清度檢驗(yàn)項(xiàng)目，取膠塞20個(gè)（以規(guī)格28的計(jì)），加400毫升的水，滅菌后檢測(cè)。需要說明的是：檢驗(yàn)時(shí)，膠塞全部浸入溶液，但實(shí)際使用時(shí)膠塞與藥液接觸面積要小得多。
 
    丁基橡膠塞使用前的處理，不能采用天然橡膠塞的處理方法――酸、堿處理后，再用注射用水漂洗。假如采用這種方式，丁基橡膠塞中橡膠成分將斷裂，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞，包裹的填充劑裸露，在水的作用下脫落下來，導(dǎo)致藥液產(chǎn)生不溶性，可見白點(diǎn)。因此，采用合適的清洗方式非常重要。丁基膠塞出廠時(shí)已經(jīng)清洗，使用前，僅僅需清除運(yùn)輸、儲(chǔ)存過程中摩擦產(chǎn)生的微粒、膠屑，通常漂洗多次即可，如果認(rèn)為這樣還不能確保質(zhì)量，可以在漂洗水中添加清洗劑（清洗劑牌號(hào)、用量可以由膠塞供應(yīng)商提供），清洗完后，采用溫度不超過121℃的熱空氣吹干。
 
    此外，硅油不溶于水，會(huì)產(chǎn)生有一定折光的小液滴，因此，建議增加測(cè)試膠塞表面硅油量。
 
    在對(duì)以上項(xiàng)目參數(shù)進(jìn)行控制后，仍然有澄明度不合格批次，而空白對(duì)照符合要求，才能確認(rèn)該牌號(hào)（配方）膠塞可能不適合試驗(yàn)藥液。而如果輸液產(chǎn)品澄明度不合格原因是有絮狀物，則可能是丁基膠塞配方中小分子量的高分子化合物的溶引起的，可以通過過濾收集方法確認(rèn)。
 
    頭孢類藥物澄清度不合格。此現(xiàn)象可能由多種原因造成。研究人員曾經(jīng)試驗(yàn)多種配方的丁基膠塞、天然橡膠塞，并用覆膜（聚四氟乙烯）丁基膠塞作為對(duì)照，在包裝頭孢唑啉鈉時(shí)發(fā)現(xiàn)該原粉（不同生產(chǎn)廠）并不穩(wěn)定，有部分批號(hào)在儲(chǔ)存期內(nèi)，澄清度就不合格；某些配方的丁基膠塞，有加速頭孢唑啉鈉澄清度下降的趨勢(shì)，但是仍比天然膠塞要好得多。

    科學(xué)認(rèn)識(shí)標(biāo)準(zhǔn)
 
    我國(guó)1994年首次發(fā)布了丁基膠塞產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)等效采用了ISO標(biāo)準(zhǔn)。
 
    原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立后，丁基膠塞的標(biāo)準(zhǔn)化工作又被提到了新的高度。2002年發(fā)布了藥用氯化丁基橡膠塞（YBB00042002）、藥用溴化丁基橡膠塞（YBB00052002）標(biāo)準(zhǔn)。這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，除保留了1994年標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容外，還增加了三個(gè)項(xiàng)目：一是參照歐洲藥典增加材料的鑒別項(xiàng)目，為制藥企業(yè)選擇丁基膠塞品種提供了基礎(chǔ)確定方法。二是增加熾灼殘?jiān)鼨z驗(yàn)項(xiàng)目，以控制配方中填充劑的用量，國(guó)外丁基膠塞廠對(duì)每個(gè)配方都有該項(xiàng)目的限度控制。三是根據(jù)丁基膠塞使用藥品的需要控制不溶性微粒的要求，增加了不溶性微粒檢驗(yàn)項(xiàng)目、指標(biāo)。這個(gè)指標(biāo)雖經(jīng)過兩年的試行，但是許多膠塞使用、制造企業(yè)的檢驗(yàn)部門對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的理解還存在一定偏差，他們經(jīng)常采用光阻法的結(jié)果，直接判斷產(chǎn)品該項(xiàng)目不合格。由于丁基膠塞表面一般涂有硅油，而硅油不溶于水，會(huì)形成小的液滴，導(dǎo)致結(jié)果偏高，因此美國(guó)藥典和中國(guó)藥典均有規(guī)定，對(duì)不溶性微粒指標(biāo)不合格的產(chǎn)品，應(yīng)采用顯微鏡法復(fù)核，并以此結(jié)果為準(zhǔn)。
 
    2005年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織3個(gè)實(shí)驗(yàn)室，對(duì)國(guó)內(nèi)14個(gè)膠塞廠生產(chǎn)的144批丁基膠塞產(chǎn)品，進(jìn)行了不溶性微粒和熾灼殘?jiān)臋z測(cè)方法學(xué)研究和檢測(cè)。根據(jù)測(cè)試結(jié)果并綜合有關(guān)方面對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行情況和修改建議，對(duì)丁基膠塞標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。主要對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了名稱的修改，修改后的標(biāo)準(zhǔn)為：注射用鹵化丁基橡膠塞（YBB00042005）、注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞（YBB00052005）。修改后標(biāo)準(zhǔn)還規(guī)范了灰分（原標(biāo)準(zhǔn)為熾灼殘?jiān)?、不溶性微粒試?yàn)條件。
 
    重視三項(xiàng)工作
 
    丁基膠塞取代天然膠塞是大勢(shì)所趨，下列三方面的工作應(yīng)引起重視：制藥企業(yè)一直希望找到一種丁基膠塞配方，可以適用于所有藥品。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)丁基膠塞與藥物相容性的研究結(jié)果表明，沒有這種可能性。制藥企業(yè)應(yīng)通過膠塞與藥物的相容性（穩(wěn)定性）試驗(yàn)，選擇與藥物匹配的膠塞產(chǎn)品。此外，由于各企業(yè)清洗、滅菌方式等生產(chǎn)設(shè)備及工藝不同，各制藥企業(yè)間即使生產(chǎn)相同品種的產(chǎn)品，在選擇膠塞時(shí)，也不能完全照搬，但是成功的經(jīng)驗(yàn)可以借鑒。
 
    丁基膠塞生產(chǎn)企業(yè)要穩(wěn)定自己產(chǎn)品的配方體系。一旦制藥企業(yè)選定某一個(gè)配方，應(yīng)保證各批次間配方的一致性，主要原材料的更改應(yīng)提前通知用戶。
 
    此外，針刺落屑問題一直困擾著丁基膠塞、制藥企業(yè)，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)也有該項(xiàng)目的控制，而且我國(guó)的指標(biāo)嚴(yán)于歐洲藥典。那么，為什么經(jīng)檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品，在使用時(shí)，落屑數(shù)明顯多于實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)結(jié)果？主要原因可能是：護(hù)士使用的穿刺針多次使用（大于10次），穿刺部位有重復(fù)，穿刺針刺到塞頸部位；國(guó)產(chǎn)部分穿刺針不符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，因此加強(qiáng)使用培訓(xùn)和提高穿刺針質(zhì)量是解決該問題的有效途徑之一。